항생물질의 분류

작용양식에 의한 분류

  a. 정균작용(Bacteriostatic activity) : Chloramphenicol, Tetracycline, Macrolide계 등

  b. 살균작용(Bacteriocidal activity) : β-Lactam계, aminoglycoside계등

작용기전에 의한 분류

  a. 세포벽 합성 저해제(Inhibition of Bacterial Cell Wall Synthesis) : β-Lactam계

  b. 세포막 장해제(Action on cell membranes) : Polymyxin계(Amphotericin B Complex)

  c. 단백질 합성 억제제(Inhibition of Protein Synthesis) :
                            Aminoglycoside계, Tetracycline계 Macrolide계, Chloramphenic계

  d. 핵산 합성 억제제(Inhibition of Nucleic Acid Synthesis)

     * DNA합성저해제 : Mitomycin, Bleomycin, Anthracycline계

     * RNA합성저해제 : Actinomycin, Rifampin 등 

1. Macrolide계 항생물질

    Macrolide계 항생물질이란, 분자내에 lactone ring을 갖고 있는 항생물질을 말한다. lactone ring은 보통 14, 15, 16개의 ring으로 구성되어 있으며 macrolide는 천연생산물의 polyketide class에 속한다. 14 ring과 16 ring을 갖는 macrolide가 의약품으로 사용되며 주로 그람양성균, 스피로헤타, 그람음성균의 일부 및 mycoplasma등에 유효한데, 특히 그람양성균(포도상구균, 폐염구균) 감염에 널리 사용되고 있다. 지금까지 발견된 대부분의 이 계열 항생제는 방선균이 생산하고 있다. Macrolide 항생물질에 나타나는 당들은 정상적인 당이 아닌 deoxy sugar와 aminosugar인 점이 특징으로 항생물질 생산균의 다양한 대사활성을 말해준다.

대표적으로 Erythromycin, Spiramycin, Tylosin 등이 존재한다.

Erythromycin은 주로 세균성 화농성 피부염의 치료에 사용하며 이에 속하는 적용균으로는 연쇄상구균속세균, 포도상구균속세균, 코리네박테리움속세균, 에리시펠로트릭스속세균, 클로스트리움속세균, 탄저균 및 돼지유산균 등이 있다. Tylosin은 위장관에서 잘 흡수되며 Erythromycin과는 달리 위산에도 안정성을 유지하는데 돼지의 돈적리(Swine dysentery), 개의 대장염에 적용 된다. 

1) Macrolide 항생제의 구조

    12 ring의 구조를 갖는 대표적인 항생제로는 methymycin인데 그람양성균에 유효하나 활성은 강하지 않다. 14 ring을 갖는 macrolide는 1950년에 발견된 pikromycin 이후 erythromycin,oleandomycin, lankamycin 등이 보고되었는데 그 중에서 erythromycin의 활성이 제일 우수하여 일찍부터 실용화되었다. 16 ring의 구조를 갖는 macrolide는 1952년 carbomycin complex가 보고된 이후 leucomycin, spiramycin, tylosin 등 50여종이 알려졌다. 이들은 주로 동물약품으로 널리 이용되고 있다.

2) Macrolide 항생제의 활성

    Macrolide항생제는 그람양성균, 스피로헤타, 그람음성균의 일부 rickettia, mycoplasma에 유효하다. 특히 그람양성균의 감염증에 강한 활성이 있다. 비교적 독성이 낮고 부작용이 적은 점이 다른 항생제에 비해 우수하나 그람음성균에 낮은 활성이 결점이다.

Macrolide 항생제의 작용기작은 aminoglycoside계 항생제와 유사하게 단백질의 합성을 저해하여 균의 생육 증식을 저해하는 것인데 세균의 단백질 합성기구인 ribosome의 50S subunit에 작용하여 peptidyl - transferase에 기질인 아미노산이 결합하는 것을 저해한다.

Erythromycin의 경우 50S subunit와 몰비로 결합하여 peptide합성을 저해한다.

3) Polyene macrolide 항생물질

    분자내에 4개 내지 7개의 conjugated double bond(공역 이중결합)를 갖는 lactone 화합물을 일반적으로 polyene macrolide 항생물질이라고 부른다. 이 group의 항생물질은 강한 항곰팡이, 항효모 작용을 나타내나 bacteria에는 거의 효과를 나타내지 않는다. 공역 2중결합이 4개 있는 것을 tetraene, 5개 있는 것을 pentaene, 6개 있는 것을 hexaene, 7개 있는 것을 heptaene이라고 부르며 당이 결합되어 있는 것도 있다. 또 lactone ring의 크기가 28ring부터 38ring까지의 화합물이 알려져 있다.

그리고 그 작용기작은 진균이나 동물세포의 세포막에 있는 cholesterol 등과 결합하여 세포막의 장해를 일으켜서 세포내의 물질이 누출시키는 작용특성이 있다고 하겠다.

따라서 세포막에 sterol류를 가지고 있지 않는 bacteria 등의 원생동물에는 효과가 없으며 후에 기술하는 macrolide 항생물질과는 작용부위가 달라 완전히 구별된다. 

일반적으로 polyene macrolide 항생물질은 여러 가지 사상균 병해에 대하여 유효하나 반면 부작용이 강하기 때문에 그 사용이 한정되어 있다. 따라서 비교적 독성이 적은 polyene macrolide 항생물질의 발견을 목표로 연구가 활발히 진행되고 있다. nystatin과 amphotericin B가 진균 감염증에 많이 이용된다.

4) Macrolide 항생제의 생합성

    Macrolide의 생합성 연구는 초기에는 방사성 동위원소로 표지된 전구물질을 이용한 첨가실험과 carbon-13으로 표지된 화합물을 첨가하여 NMR을 통하여 기본적인 생합성경로가 알려졌다. Tylosin의 생합성의 경우 propionyl-CoA를 출발물질로 하여 여기에 2분자의 methylmalonyl CoA, malonyl CoA, methylmalonyl CoA, ethylmalonyl CoA, methylmalonyl CoA, malonyl CoA가 차례로 축합되는 polyketide 경로를 통하여 생합성된다. 이 축합반응은 cerulenin에 의해 저해되기 때문에 생합성 경로가 지방산 합성과 유사하다는 사실을 알게 되었다.

가장 잘 알려진 erythromycin의 경우 propionyl CoA를 출발물질로 하여 6분자의methylmalonyl CoA가 축합되어 lactone ring이 형성되는데, 이 단계를 촉매하는 효소의 유전자뿐만 아니라 생합성유전자 전체가 크론닝되고 기능이 분석된 상태이다. 이 같은 polyketide synthase 유전자의 기능분석을 통하여 생합성을 디자인 할 수도 있게 되었는데 신규 유도체를 생산하는 균주를 생합성 유전자를 조작하여 창제하였다 

2. Aminoglycoside계 (아미노글리코사이드)

Streptomycin(스트렙토마이신), Kanamycin(가나마이신), Gentamycin(겐타마이신), Amikacin(아미카신), Sisomycin(시소마이신), Neomycin(네오마이신), Spectinomycin(스펙티노마이신), Kvacin

항산성균, 포도상구균, Gram 음성균 등에 살균작용을 한다. 그러나 연쇄상구균, 폐염구균, 혐기성균, 진균등에는 효과가 약하다. 위장에서 거의 흡수되지 않아 경구적으로 사용되지 않는 면이 있고, 근육주사하면 빨리 거의 전량이 흡수된다. 중증환축에게는 정맥주사가 사용된다. Gram 음성균 감염증에 거의 절대적인 위치를 차지해 왔으나 부작용이 많아 aminoglycoside와 대체되는 새로운 penicillin제재와 3세대 cephem계가 출현 해 있으며 이들이 증가추세에 있다.

3. Tetracycline계 (테트라사이클린)

Chlortetracycline(CTC, 클로르테트라사이클린), Oxytetracycline(OTC, 옥시테트라사이클린), Tetracycline(테트라사이클린), Minocycline(미노사이클린), Doxycycline(독시사이클린)

Tetracycline계 항생물질은 정균 적인 항생물질이다. 그러나 고농도에서는 살균작용 을 나타낸다. 단백합성의 장애를 일으켜 항균작용을 나타내는 것이다. Tetracycline는 광범위한 항생물질 로서 많은 양성 및 음성 세균, rickettsiae, mycoplasma, chlamydiae 등에 효과적이다. 이밖에 leptospira, treponema와 같은 spirochetes 및 entamoeba histolytica와 plasmodium falciparum 같은 원충류에도 효과가 있다.

4. Penicillin계 (페니실린)

제 1세대
Benzylpenicillin(벤질페니실린), Penoxymethylpenicillin(페녹시메틸페니실린) … 천연 페니실린, Ampicillin(암피실린), Amoxycillin(아목사실린) , Bacampicillin(바캄피실린)

제 2세대
(반합성 페니실린) Methicillin(메치실린) , Oxacillin(옥사실린), Cloxacillin(클록사실린)

제 3세대
Piperacillin(피페라실린), Carbenicillin(카베니실린), Ticarcillin(티카실린) …

세균의 세포벽의 합성을 방지하여 살균작용을 일으킴. 세균세포벽 합성이 완성되지 못하고 삼투압의 차이로 결국은 세균세포벽이 파열되어 살균작용이 있게 된다.

일반적으로 gram 양성구균 및 간균에는 거의 모두에 항균력이 있고, 음성균에는 일부에서 항균력이 있다.

연쇄상구균 감염, gonorrhea, syphillis, 혐기성세균감염, 인플루엔자균감염, 장티푸스, 요로감염 등.

5. Cephalosporin계 (세파로스포린)

제 1세대
Cephalexin(세파렉신), Cefradine(세프라딘), Cefazolin(세파졸린), Cephaloridine(세파로리딘), refosporen(cefazedone),cefamezine(cefazolin)

제 2세대
Cefaclor(세파클러), Ceftezole(세프테졸), Cefamandole(세파만돌), Cefuroxime(세푸로심), Cefoxitin(세포시틴) yamatetan(cefotetan), meiceline(cefminox)

제 3세대
Cefpiramide(세포피라미드), cefoperazone(세포페라존), moxalactam(모사락탐), ceftiofur(세포티어, 낙셀), cefpiran(cefpiramide), epoceline(ceftizoxome), tazime(ceftazidime)

제 4세대
Cefuzonam(세푸조남)

항균력이 강하고 항균 spectrum이 넓고 체내 조직침투가 우수하여 penicillin에 대체 하여 중심적 존재로 등장하고 있다.

6. Polypeptide계 (폴리펩타이드) 

Polymyxin B(폴리마진, 콜리스틴), Bacitracin(바시트라신)

7. Lincosamide계 (린코사마이드)

Lincomycin(린코마이신), Clindamycin(클린다마이신)

그람양성균, 혐기성균, 마이코플라즈마 등에 강력한 항균작용을 갖고있다.Lincomycin은 Spectinomycin과 혼합 사용할 때 상승효과가 있으므로 양계산업에 막대한 피해를 입히는 CCRD 및 양돈업에 있어 마이코플라즈마성 폐렴, 흉막폐렴, 파스튜렐라성 폐렴 및 세균성 소화기 질병의 예방 치료에 효과적으로 사용될 수있으며, 제형이 다양하여 투여가 편리하다.

8. Sulfonamide계 (설폰아마이드)

Sulfadimethoxine(설파디메톡신), Sulfamerazine(설파메라진), Sulfathiazole(설파치아졸), Sulfadiazine(설파다이아진), Sulfaethoxypyridazin(설파에톡시피리다진) gram (+)균 , gram(-)균 , 원충류등에 의한 중추신경계,비뇨기계,위장관계,호흡기계의 질병에 적용되며 살균작용보다는 정균 작용을 한다.

항생 물질의 시초는 설파제, 설폰 아미드계 항생제이다.

9. fluoroquinolone계 (플로르퀴놀론)

Norfloxacin(노플로삭신), Ciprofloxacin(시프로플로삭신), Enrofloxacin(엔로플로삭신), Ofloxacin(오플로삭신), pefloxacin(페플로삭신)

항균범위 : 각 제재별로 다양하며 항균범위가 넓어서 gram (+)균,gram(-)균, 혐기성균등 다양한 균종에 적용할 수 있으며 체내에서 장시간동안 작용하는 약물이다.

임상응용 : 적은 독성과 넓은 항균범위로 인하여 임상에 많이 사용하고 있다. 소변, 폐내에 고농도로 존재하기 때문에 비뇨기계, 호흡기계 질병에 적용하며 또한 소화기, 피부 등의 감염에도 다양하게 적용함.